一种治疗糖尿病和囊性纤维化的药物正在研发中

[00:00:00] 主持人安珀·史密斯: 我是纽约州锡拉丘兹上州医科大学的安布尔·史密斯. 这里是“健康连线”.“许多2型糖尿病患者服用的药物会导致恶心, 呕吐和其他副作用. 雪城大学(Syracuse University)的一位化学家正在开发一种药物，可以控制血糖而没有副作用.

[00:00:20] 主持人安珀·史密斯: 罗伯特·多伊尔是州立大学的化学教授，也是上州立大学的兼职助理教授. 谢谢你抽出时间，多伊尔教授.

[00:00:28] 罗伯特·道尔博士: 很高兴来到这里. 谢谢你！.

[00:00:30] 主持人安珀·史密斯: 在我问你的工作之前，我想问一下，一个化学家是如何参与糖尿病研究的?

[00:00:36] 罗伯特·道尔博士: 哦，这是个好问题. 所以我的兴趣一直是做东西, 不足为奇的是, 作为一名化学家, 和, 我猜你可以说是流行病, 2型糖尿病和合并症肥胖. 所以这些疾病是密切相关的, 作为一个崭露头角的化学家是很明显的吗, 我参与的制药行业, 或渴望参与其中的人, 是被寻找方法所驱使的吗, 控制血糖的新方法因为我们在世界范围内看到了这个巨大的问题.

[00:01:11] 主持人安珀·史密斯: 我来问你, 因为如果你不参与你所从事的工作糖尿病是有点复杂的. 你能给我们一个通俗的血糖控制的定义吗?

[00:01:23] 罗伯特·道尔博士: 确定. 从本质上讲，它意味着你血液中的葡萄糖水平不会太高，也不会太低. 它必须是在“金发姑娘”区域的血糖, 不要太冷, 不要太高, 不要太低, 在60到125毫克/分升之间, 或毫克/分升). 它们是一种神奇的数字.

[00:01:47] 主持人安珀·史密斯: 所以市场上已经有很多现有的药物来控制血糖，并试图达到最佳状态.

[00:01:55] 主持人安珀·史密斯: 但是它们是如何工作的，为什么它们不做你想让它们做的每件事?

[00:02:01] 罗伯特·道尔博士: 首先，我要说的是，它们是很好的药物. 对于大多数愿意服用它们的病人来说, 绝对肯定生命, 生活朝着正确的方向改变. 所以它们可以通过增加胰腺的胰岛素分泌来起作用. 胰腺是负责控制血糖水平的器官, 保持在适当的水平, 他们会努力提高胰岛素水平, 这些药物可以提高胰岛素水平, 从而促进葡萄糖进入你的细胞和它需要的地方.

[00:02:37] 罗伯特·道尔博士: 所以血糖控制中葡萄糖失调的最大挑战是你可能会被葡萄糖淹没, 在你的血液里. 事实上, 典型的2型糖尿病患者的血糖水平非常高, 但它们的细胞急需葡萄糖. 所以问题是, they're like a teenager trying to get into a club; there's a bouncer in the way he says no, 如果你不在名单上, 你进不去, 你需要胰岛素卡才能进门.

[00:03:06] 罗伯特·道尔博士: 所以这些药物可以提高胰岛素的含量, 对于那些需要额外的刺激来帮助胰岛素进入组织的病人, 进入它们的细胞, 身体两侧. 其他方法是简单地上调控制机制, 谁的工作是保护这些利用葡萄糖的途径, 或再次, 驱动细胞的即时分泌和葡萄糖摄取.

[00:03:31] 罗伯特·道尔博士: 所以他们都在玩, 我们都在玩弄胰腺和胰岛素, 或者基本上是帮助肾脏将葡萄糖从血液系统中排出. 所以有无数种不同的方法来做到这一点. 我的意思是, 我不想讲得太专业, 但, 有无数种方法可以做到这一点，而且它们都很棒.

[00:03:49] 罗伯特·道尔博士: 它们对大多数病人都非常非常有效. 你甚至可以直接注射胰岛素, 但这只适用于不能直接产生胰岛素的1型患者. 大多数糖尿病患者是2型糖尿病.

[00:04:05] 主持人安珀·史密斯: 那么这些药物会产生什么副作用呢，恶心，呕吐，体重减轻?

[00:04:13] 罗伯特·道尔博士: 是的. 这不是我说的话, (它们)是医生群体的话, 目前治疗2型糖尿病患者的宠儿是所谓的GLP-1激动剂, 然后把它们注射到身体里, 所以必须进行皮下注射. 你必须使用针头或注射器来注射它们. 它们会进入胰腺. 与葡萄糖水平一致，它们驱动胰腺分泌胰岛素. 这个非常非常聪明的事情是它模拟了我们如何自然地做这件事.

[00:04:46] 罗伯特·道尔博士: 所以, 因为它只有在葡萄糖水平高的时候才能释放胰岛素, 你不会产生过多的胰岛素，也不会释放过多的胰岛素, 也就是说它永远不会跌得太低, 要么, 所以它达到了一种美妙的“金发姑娘”状态，让人心情低落, 但不要把它降低到不正确的低点.

[00:05:07] 罗伯特·道尔博士: 所以它真的可以带来一个很好的，我们称之为，代谢规范. 所以这更类似于, 我们称它为典型的病人, 或者一个典型的人, 每天的血糖水平. The side effects are because of our quirky human physiology; the same receptor or target in the pancreas is actually also found in your lizard brain, 在后脑里, 哪个是你耳朵之间和中间的小空间.

[00:05:39] 罗伯特·道尔博士: 但在这种情况下，它不会释放胰岛素因为你的大脑不会释放胰岛素. 在这种情况下，它会引发食欲不振和恶心，在很多情况下, 呕吐, 所以它会进入你大脑的一个部分，这个部分主要用来测试你的身体是否有毒药、药物或未知物质，目的是把它们排出你的身体系统, 如果需要的话. 所以这是一种进化保护机制. 这些药物进入胰腺是很好的, 但它们最终也会进入后脑，并通过撞击位于这两个截然不同的地方的相同受体而引发这些副作用.

[00:06:22] 罗伯特·道尔博士: 胰腺，血糖控制，大脑，体重减轻，恶心，呕吐.

[00:06:27] 主持人安珀·史密斯: 那你有什么办法避免副作用呢? 是为了避免进入大脑吗?

[00:06:34] 罗伯特·道尔博士: 完全. 所以如果我们能让它远离大脑, 尤其是后脑, 你会得到所有的外围效应, 胰腺效应, 但你不会对大脑产生任何影响.

[00:06:46] 罗伯特·道尔博士: 这就是理论. 这是我们提出的假设.

[00:06:51] 主持人安珀·史密斯: 我没理解错吧，你的新药是两种分子的混合物?

[00:06:58] 罗伯特·道尔博士: 它是. 这就是我们所说的共轭. 是的.

[00:07:01] 主持人安珀·史密斯: 你能告诉我这些分子的情况吗?

[00:07:05] 罗伯特·道尔博士: 我想，这个想法源于我正在研究维生素B12的事实.

[00:07:09] 罗伯特·道尔博士: 这是一个完整的循环. 作为一名药物化学家，我一直在寻找维生素B12途径主动运输维生素B12的途径. 我注意到使用放射性物质, 放射性标记的维生素B12根本不会进入大脑. 但它仍然会很高兴地流向肾脏、胰腺、肝脏等.

[00:07:32] 罗伯特·道尔博士: 所以我想, 如果我们把这些GLP-1药物放在后面, 如果你愿意, 维生素B12或维生素B12类化合物, 这可能就像把它放在一辆特定的公共汽车或一架特定的飞机上，然后说你只飞这条路线. 所以我只带你去那些地方. 所以如果你在No. 16路公车去锡拉丘兹市中心，你可以去那里.

[00:07:56] 罗伯特·道尔博士: 但如果你在16路公共汽车上，你想去宾厄姆顿，那你就坐错车了. 所以我们说没有通往大脑的巴士，只有维生素B12的路线. 结果是，一些仍进入胰腺显然这是剂量依赖性的. 因此，我们努力弄清楚我们需要维持多少相关水平才能触发葡萄糖控制, 但是没有大脑入口. 一旦我们这么做了, 我们没有看到恶心, 没有呕吐, 没有减肥效果, 但好, 维持血糖控制.

[00:08:27] 主持人安珀·史密斯: 你的药有名字了吗?

[00:08:30] 罗伯特·道尔博士: 不，我们叫它“确认”.我们称这项技术为“合成”，因为维生素B12有一种美丽的红色. 它有这个，我们称之为环. 因此，结合是一个很明显的术语. 这类药物被称为葡氨酸. 所以我想我们可以称它为"corriglutide "如果我们这么做的话. 当然，我们现在只有一个通用的内部，你知道，它的绰号.

[00:08:59] 主持人安珀·史密斯: 为什么要在麝香鼩身上进行测试?

[00:09:03] 罗伯特·道尔博士: 所以，这是非常不寻常的. 所以麝香鼩，首先，看起来像啮齿动物. 它看起来像一只老鼠, 但它实际上是哺乳动物, 事实上，它曾经是, 在更复杂的测序和DNA分析出现之前, 它曾经被列为伪灵长类动物. 所以它最初被认为是一种非常小的动物，与猴子有关系.

[00:09:25] 罗伯特·道尔博士: 换句话说，我们是灵长类动物——非常非常高级的进化物种. 但它也能做一些大鼠和老鼠做不到的事情. 他们不能呕吐, 所以你不能做催吐研究, 或者呕吐研究，我儿子管它叫呕吐研究, 他喜欢说, “你今天做了更多的呕吐研究吗?, 爸爸?——要做到这一点，你需要一个真正会呕吐的物种.

[00:09:51] 罗伯特·道尔博士: 这通常是在狗身上做的, 但是这里我们有一个小的, rodentlike, 可以呕吐的高级哺乳动物模型有完全相同的途径, 维生素B12途径, 这是人类的行为. 所以除了大鼠，小鼠和豚鼠等.它们没有呕吐的能力，它们也没有和人类一样的维生素B12途径.

[00:10:14] 罗伯特·道尔博士: 因此，它们作为我们能够完成这项工作的模型物种是完全错误的.

[00:10:19] 主持人安珀·史密斯: 所以这只麝香鼩很适合你的需要.

[00:10:23] 罗伯特·道尔博士: 你得证明给我看. 事实上，我们不得不研究鼩鼱体内的维生素B通路，因为我们还不知道, 并确认它确实有人工设置, 我们做到了.

[00:10:33] 罗伯特·道尔博士: 然后，我在宾夕法尼亚大学的合作者，他们是专家. 事实上, 它们是世界上仅有的两个栖息地之一——另一个在香港——以这种方式利用麝香鼩鼱.

[00:10:45] 主持人安珀·史密斯: 所以这种药物在麝香鼩身上证明了它的有效性.

[00:10:50] 罗伯特·道尔博士: 是的.

[00:10:50] 罗伯特·道尔博士: 实际上，它比目前市场上的FDA(食品和药物管理局)批准的药物要好, 在寿命和血糖控制方面都更好. 与那种药物不同的是，它不会导致呕吐或体重减轻.

[00:11:06] 主持人安珀·史密斯: So, 在你研究完这在这个物种中的表现之后，下一步是什么, 之后你做什么?

[00:11:14] 罗伯特·道尔博士: 因为数据很好，我们实际上做了两件主要的事情. 我们写了RO1, 在美国，通过NIH获得医疗资金的主要模式是什么, 美国国立卫生研究院, 第一次提交, 值得庆幸的是, 他们很喜欢，给了我们3美元.在接下来的四年里，它实际上是在2021年7月刚刚开始的. 我们也, 同时, 通过我们, 我指的是我和我在宾夕法尼亚大学的两位合作者, Matt Hayes和Bart De Jonghe教授, 我们成立了一家公司. 所以我们成立了一家公司，叫悬臂治疗公司, 我们现在的主要药物之一就是这个corriglutide, 就像你现在激励我给它命名一样(笑).

[00:12:00] 罗伯特·道尔博士: 在接下来的18个月里，我们将继续努力, 开始获取数据的过程，我们需要得到所谓的IND, 或者是一种调查性新药, 向FDA申请. 所以这是我们非常兴奋的事情, 我们真的, 很好的, 一些有趣的律师和商人加入了坎提乌斯, 在接下来的18个月里，谁来指导那些不了解药物开发的商业和法律方面的科学家进入这个过程呢. 如果科学证明正确，我们应该在18个月内达到这个水平.

[00:12:35] 主持人安珀·史密斯: 所以这18个月的时间，在这段时间的最后，是可以在人类身上进行测试的时间?

[00:12:41] 罗伯特·道尔博士: 是的. 在这一点上，你可以进入第一阶段的安全性研究只是为了确保它的耐受性和在你临床使用的剂量下的耐受性. 然后是我们的想法和我们工作的主要焦点, 回到我的领域, 进入, 这些都是很好的药物, 研究的宠儿. 虽然许多2型糖尿病患者确实从减肥中受益，但它们确实有局限性, 这是绝对正确的, 一些同时患有囊性纤维化、艾滋病毒或癌症的患者也是2型糖尿病患者, 他们不能看到自己的营养状况进一步恶化. 所以你想要的是能够给他们提供另一种工具来控制血糖, 但不影响他们的营养状况.

[00:13:32] 罗伯特·道尔博士: 他们想控制血糖. 他们不想减肥. 当然，这也适用于瘦型2型糖尿病患者. 所以这更像是a, 被遗忘的一小部分, 如果你愿意, 那些不能从这些神奇的药物中受益的人现在可以从中受益了.

[00:13:52] 罗伯特·道尔博士: 我们现在正集中精力, 特别是对患有囊性纤维化同时患有二型糖尿病的患者. 这通常是囊性纤维化患者的情况. 不幸的是，他们最终会患上糖尿病.

[00:14:04] 主持人安珀·史密斯: 这很有趣. 感谢您与我们分享这些信息.

[00:14:08] 罗伯特·道尔博士: 确定.

[00:14:09] 主持人安珀·史密斯: 我的嘉宾是罗伯特·道尔教授. 他是雪城大学的化学教授，也是上州立大学的兼职助理教授. 我是安珀·史密斯，为您播报纽约州澳门银河平台的“健康连线”节目."